给化学物质“上户口”，Nature！

给化学物质“上户口”？这是什么神奇操作？

这其实是化合物结构测定，帮助科学家清楚地知道它长什么样、由什么组成。进一步认识药物和天然产物中的有效成分，并指导我们如何利用、改进它们。
许多天然产物和药物都含有柔性烷基链，由此产生的构象运动会给获取单晶以及通过单晶X射线衍射（SCXRD）测定其分子结构带来挑战。近日，浙江大学杭州国际科创中心（简称科创中心）超分子物质创制创新工坊(简称超分子工坊)提出了“超分子对接”概念，创造性地利用“分子捕手”——超分子大环的金属有机框架，特异性识别长烷基链化合物，并系统性地测定其单晶结构，成功为未知的化合物上了“户口”。

目前，相关研究成果以题为“Supramolecular docking structure determination of alkyl-bearing molecules”发表在最新一期《Nature》上。论文共同第一作者为浙江大学化学系博士后吴奕韬、浙江师范大学特聘教授史乐与南京大学博士徐磊，科创中心超分子物质创制创新工坊黄飞鹤教授、华彬研究员、陈志杰研究员和德克萨斯大学奥斯汀分校教授Jonathan L. Sessler为共同通讯作者。

抓住无序分子的“尾巴”

有长烷基链结构单元的分子是一种常见的天然产物，由于其由长长的碳链，它们通常非常柔性，因此难以结晶。

对于这类样品，传统的晶体海绵法可以将它们络合进入金属有机框架（MOF）的孔道中，然后用单晶X射线衍射分析对其进行结构测定。然而，传统的晶体海绵样品制备过程繁琐，对目标分子缺乏选择性识别能力，解析精度存在一定问题。因此，长烷基链分子被晶体海绵络合后会结构无序，导致确定它们的单晶结构十分困难。

超分子工坊黄飞鹤教授团队

（从左至右依次为陈志杰研究员、吴奕韬博士、黄飞鹤教授、华彬研究员）

柱芳烃对于长烷基链化合物具有一种强烈的“吸引力”——就像磁铁的南北极，能够相互特异性吸引，形成结构稳固的络合物。“由于长烷基链分子在单晶结构解析的时候容易处于无序排列状态，不利于其结构的测定。”吴奕韬说。如何利用这个“吸引力”得到整齐排列的长烷基链分子的单晶，是团队一直在攻克的难题。

尝试了多种策略后，团队终于在金属有机框架（MOF）这种晶态框架材料中有了新发现。当把柱芳烃大环化合物整合到MOF材料中，从而生成效的对接位点，就像书柜中凌乱的书籍被整齐地归置到书架中，使得长烷基链分子的晶体结构可以被解析出来。团队把这个能够特异性识别长烷基链分子的柱芳烃-MOF结构形象地命名为——分子捕手（molecular catcher）。

超分子对接过程示意图

对”捕手”而言，整个样品制备过程无需漫长的溶剂交换与目标分子吸附过程，样品可在十分钟内完成制备且适用于多种溶剂，大大提高了测定效率，还实现了对不稳定化合物的单晶结构解析。

“‘分子捕手’为系统性地解析含长烷基链目标分子的单晶结构提供了可靠的理论和实验基础。”黄飞鹤说。团队用“分子捕手”成功“捕获”了63种已知或未知的化合物，并详细了解其结构，包括一种用于治疗遗传性疾病的药物——Dojolvi。该方法成功破解了Dojolvi单晶“结构之谜”。

通用性成果

一年前，团队尝试把这个突破性成果发表在《Nature》，但在评审看来，研究的通用性还有待进一步论证。

如何找到更多的测试样品？黄飞鹤在朋友圈广发“英雄帖”，向国内同行课题组征集到了18个化合物样品，免费帮助他们测定了化合物的单晶结构，用大量的实验数据，证明了“超分子对接”方法的普适性。

测定的目标分子及部分目标分子的单晶结构

基础科研需要“沉得住气”

做科研不是“短跑”，而是一条漫长、艰苦的马拉松。一项科研从实验室走向市场，需要跨越许多鸿沟，面临巨大风险。

黄飞鹤团队在超分子化学领域深耕二十余载，从2010年发现柱芳烃对于长烷基链化合物的强烈的“吸引力”到2025年证实“超分子对接”方法的普适性，离不开科研团队十年如一日的“长跑精神”。尽管超分子化学和新物质创制还处于前沿研究的阶段，但团队始终坚信拥有强大的基础研究和原始创新能力，才能源源不断产出重大原创性科技成果。

团队成员华彬表示“科创中心在科研成果转化和产业化上具有完善的生态链条，团队也希望能够学会借力，将继续深入研究，推动技术进步和落地转化。”目前，超分子工坊也正依托联合实验室等模式，致力于让更多浮于纸面的科学探索生根发芽，让科技创新插上为企业服务的“翅膀”。

“成果的产出同样离不开黄飞鹤教授团队自由创新、通力合作的科研氛围。”吴奕韬说，博士期间就跟随黄飞鹤教授团队做研究，黄老师总是鼓励大家探索自己感兴趣的方向，让年轻人在重大科研项目中担当重任，勉励年轻人“基础科学领域的创新是一个长期的过程，需要沉得住气，才能有所成就。”