Nature Communications：“细节决定成败？”——反应物中取代基的微小扰动将引发产物的巨大变化

  较高的原子的经济性是有机化学合成的终极目标之一。对于合成过程中需引发多根共价键（如N>10）的分子来说，采用分步合成法，步骤繁琐，效率低下。而在可逆合成反应中，体系能够发生“自纠错”，一旦目标产物代表体系的热力学最稳态，就可以通过多组分“一锅法”合成。倘若目标产物的吉布斯自由能足够低，甚至可以极高甚至定量的产率得到，从而避免繁琐的多步合成以及副产物的分离纯化过程，最终实现化学反应的原子经济性。

  基于上述原理，浙江大学杭州国际科创中心超分子新物质创制创新工坊李昊研究员与黄飞鹤教授以及王林军课题组展开合作，完成了一系列三维笼状分子的设计和一锅法高效合成。通过在分子内引入氢键对自组装原料的构象进行预组织，使得原料的构象接近产物构象以降低自组装熵的损失，从而提高产物的热力学稳定性，使之成为唯一产物。同时通过取代基产生的氢键模式不同，进而精准调控产物结构。

    首先，作者将前体1与(S,S)-CHDA（环己烷二胺）在CDCl3中以1:2的比例缩合，体系选择性地获得了[3+6]共价笼，即由3个当量的1和6个当量的(S,S)-CHDA组成。产物的选择性来源于分子内氢键的驱动力：空间位阻的存在使得亚胺质子尽可能的与环己烷桥头的质子成顺式构象，而(S,S)-CHDA的两个桥头质子为反式构象，这就要求同一个环己烷二胺连接的两个亚胺质子为反式构象。而前体1中含有一个羟基，后者的氧原子和质子分别与两边的亚胺质子和亚胺氮原子形成氢键，使得同一个苯环上的两个亚胺键成endo-exo（内-外）构象，这一构象刚好可以使同一环己烷相连的亚胺质子处于反式，这种情况下的[3+6]共价笼是最稳定的。

    对于前体2而言，情况则完全不同。前体2含有丁氧基侧链—后者不具有酸性质子。因此在2的残基苯环上，两个亚胺分别和丁氧基氧原子形成氢键，构象只能是exo-exo，这种更加对称的构象使得前体2只能与外消旋的反式环己烷二胺形成内消旋的[2+4]共价笼。

    而如果将上述丁氧基换成酯基，自组装结果又将发生变化。酯基看似和丁氧基一样，不具有类似羟基中的酸性质子，那么在其与外消旋的反式环己烷二胺组装时，产物应当和丁氧基的构筑基元类似。但值得注意的是，酯基具有较强的拉电子诱导效应，与其相连的亚甲基具有中等酸性，因此，当含有酯基的前体与纯手性的环己烷二胺组装时，得到的产物和含有羟基的类似。

    本研究得到了国家自然科学基金( No. 22273082 )、浙江省科技厅创新领军团队( 2022R01005 )、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金（SN-ZJU-SIAS-006）和浙江大学化学系高性能计算中心的资助和支持。

论文信息：

Title: The sharp structural switch of covalent cages mediated by subtle variation of directing groups

Authors: Qiong Chen, Zhaoyong Li, Ye Lei, Yixin Chen, Hua Tang, Guangcheng Wu, Bin Sun, Yuxi Wei, Tianyu Jiao, Songna Zhang, Feihe Huang, Linjun Wang and Hao Li

To be cite as:  Nat. Commun., 2023, 14, 4627

DOI: 10.1038/s41467-023-40255-4